Nov 07, 2023
실험 설계 화면에서는 Clostridium novyi가
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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 118(2023) 이 기사 인용
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클로스트리듐 노비-NT(Clostridium novyi-NT)는 저산소 종양 내에서 발아하여 암세포를 죽이는 항암 박테리아 치료제이지만, 씨. 노비-NT의 실제 발아 유발 요인은 아직 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 우리는 조합 실험 설계를 사용하여 후보 발아체를 스크리닝하고 D-발린이 4.2mM 농도에서 50% 포자 발아를 유도하는 강력한 발아체라는 사실을 우연히 발견했습니다. 추가 조사에 따르면 5개의 D-발린 유사체도 발아 세포이고 이들 유사체 중 4개는 거울상 이성질체 쌍인 것으로 나타났습니다. L- 및 D-아미노산의 이러한 입체 유연성 효과는 포자 발아가 거울상 이성질체 상호작용이 혼란스러울 수 있는 복잡한 과정임을 보여줍니다. 이 연구에서는 또한 L-시스테인을 발아체로 확인하고, 하이포잔틴과 이노신을 공동 발아체로 식별합니다. 몇몇 다른 아미노산은 상호작용 의존 방식으로 발아를 촉진(L-발린, L-히스티딘, L-트레오닌 및 L-알라닌)하거나 억제(L-아르기닌, L-글리신, L-리신, L-트립토판)합니다. D-알라닌은 복잡한 성장 배지에서도 모든 발아를 억제합니다. 이 연구는 종양에서 씨. 노비-NT 포자의 발아 효능을 개선하기 위한 기반을 마련합니다.
Clostridium novyi A형은 절대혐기성 포자형성세균으로 양, 염소, 돼지에서 클로스트리듐 근괴사증, 큰 머리, 괴사성 간염을 유발합니다1. 특히, 이는 숫양의 'Dikkop' 부푼 머리(Swollen Head)의 원인이 되며, 싸울 때 어린 숫양 사이에 가해진 상처를 통해 발생하는 감염이며, 48~72시간 내에 사망합니다. 씨. 노비(C. novyi)는 헤로인이 씨. 노비 포자3에 오염된 스코틀랜드의 마약 사용자들 사이에서 산발적으로 감염이 발생하는 것을 제외하고 인간보다 소에서 더 병원균입니다3.
알파 독소의 약독화를 통해 생성된 야생형 박테리아의 치명적이지 않은 버전인 C. novyi-NT는 현재 고형 종양에 대한 실험적 치료법으로 임상 테스트 중입니다4,5. C. novyi-NT의 치료 잠재력은 종양의 저산소 영역(<0.5% 산소)을 선택적으로 군집화하고 국소적인 세포독성 효과를 발휘하는 능력에서 비롯됩니다6. 씨. 노비-NT 이전의 다른 클로스트리디아가 종양 살해 효과에 대해 조사되었지만, 씨. 노비-NT는 영양 막대 대신 포자로 투여된 최초의 사례입니다4. 상대적으로 비면역원성인 것 외에도 씨. 노비-NT를 포자로 투여하면 저산소 종양 미세환경 내에서 발아가 선호되기 때문에 종양 특이성의 추가 층이 추가됩니다4,6. 휴면 중인 포자는 산소에 대한 저항력도 있으며 그렇지 않으면 식물 형태의 포자를 죽일 수 있습니다6. 따라서 포자는 종양 치료를 위한 이상적인 클로스트리듐 형태이지만, 환원 환경에 대한 요구 사항 외에 씨. 노비-NT 포자를 발아시키는 요인에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 또한, C. novyi-NT가 일부 종양에서는 효과적인 집락 형성자가 되지만 다른 종양에서는 그렇지 않은 이유가 미스터리로 남아 있습니다7.
박테리아 포자와 발아에 대한 우리의 현재 지식은 주로 Bacillus 및 Clostridium 속을 기반으로 합니다8,9. 본질적으로 박테리아는 대사 자원이 부족할 때 포자 형성되지만 자원이 풍부한 조건이 다시 우세할 때 발아합니다. 휴면 상태에서 유리한 조건이 돌아올 때까지 참을성 있게 기다리는 능력은 포자 형성 박테리아의 생존 이점을 요약합니다. 병원성 박테리아에서 이 순환 과정은 일단 양성 포자가 표적 환경을 감염시키고 독소를 생성하는 영양 형태로 발아하기 때문에 병인을 유발합니다10,11,12. 발아는 두 단계로 나눌 수 있습니다13. 첫 번째 단계는 발아 수용체(GR)라고 불리는 특정 단백질과 소분자 영양 발아체의 상호작용으로 시작됩니다. GR 활성화는 1가 양이온(H+, K+ 및 Na+)과 칼슘 디피콜리네이트(CaDPA)의 방출뿐만 아니라 포자 코어의 부분적인 수화를 유발합니다. 두 번째 단계에서는 포자 피질 층이 가수분해되어 핵이 확장되고 완전한 수화가 이루어지며 휴면 상태에서 전환이 완료됩니다. 결과적으로 DNA, 단백질 합성 및 주요 대사 경로가 활성화되어 영양 형태가 성장하게 됩니다14.
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